Gruppe Lundström-Stadelmann

Der Metabolismus von Bandwürmern und Entwicklung neuer Medikamente

Der Parasit

Innerhalb unserer Forschungsgruppe studieren wir den Zestoden Echinococcus multilocularis, den Fuchsbandwurm, als Modell für einen mehrzelliges Pathogen. E. multilocularis wächst ähnlich wie ein bösartiger Tumor in Zwischenwirten (mehrheitlich Mäusen, aber auch Hunden, Menschen, Primaten, etc.) und verursacht dadurch die gravierende Krankheit alveoläre Echinokokkose (AE). Unbehandelt führt die Infektion mit dem Fuchsbandwurm unweigerlich zum Tod der Patienten. In mehreren Reviews haben wir die Wichtigkeit der Erkrankung und deren Verbreitung in Mensch und Tier beschrieben: Human alveolar echinococcosis-global, regional, and national annual incidence and prevalence rates, Human Alveolar Echinococcosis—A Neglected Zoonotic Disease Requiring Urgent Attention, Changing distribution, diversity, and health impact of Echinococcus multilocularis in Europe and North America: Comparison, connections, and opportunities

Neue Medikamente gegen alveoläre und cystische Echinokokkose (AE und CE)

Hintergrund:
Einzig eine komplette chirurgische Entfernung des Parasiten kann zur vollständigen Heilung der AE führen. In ca. 30 % aller Patientinnen und Patienten ist ein solch operativer Eingriff möglich, während die meisten Patienten Medikamente bekommen. Die einzigen Medikamente, die gegen die AE eingesetzt werden sind die Benzimidazole Albendazol und Mebendazol. Diese Medikamente vermögen nicht, den Parasiten (insbesondere seine Stammzellen) abzutöten und müssen daher lebenslänglich eingenommen werden um zu verhindern, dass der Parasit weiterwächst. In ca. 16 % der behandelten Patientinnen und Patienten führt dies zu Nebenwirkungen, die manchmal so stark sind, dass die Behandlung abgebrochen werden muss. Da die Zahl an Erkrankungen weltweit und auch in der Schweiz zunimmt, ist es wichtig, neue Alternativen gegen die AE zu entwickeln.

Unser Ziel und Erkenntnisse:
Basierend auf der in vitro Kultivierung von E. multilocularis haben wir eine Reihe von Medikamententests entwickelt, welches es uns erlauben, viele Substanzen parallel auf ihre Aktivität gegen den Parasiten zu testen. Wir zielen hierbei auf Substanzen ab, welche den Parasiten und seine Stammzellen auch wirklich abzutöten vermögen. Wir verwenden bereits existierende Medikamente, oder Substanzen, welche zurzeit in der Entwicklung gegen andere Krankheiten stecken, denn solche Medikamente können rascher zur Behandlung der AE eingesetzt werden: In vitro screening of the open-access Pandemic Response Box reveals ESI-09 as a compound with activity against Echinococcus multilocularis

Unser Fokus liegt bei Inhibitoren des mitochondriellen Energiemetabolismus der Parasiten. In einer kürzlichen Publikation konnten wir zeigen, dass der Fuchsbandwurm mehrere Wege anwendet, um Energie zu erzeugen, und dass diese gleichzeitig gehemmt werden müssen, damit eine Behandlung wirksam sein kann. Dual inhibition of the Echinococcus multilocularis energy metabolism
Zudem untersuchen wir auch die unterschiedlichen Wirkmechanismen von Substanzen gegen den Parasiten, wie zum Beispiel des Medikaments Mefloquin, welches sowohl in vitro, wie auch in unseren Mausstudien, sehr aktiv ist gegen die AE: Drug repurposing applied: Activity of the anti-malarial mefloquine against Echinococcus multilocularis und Investigation of the mechanism of action of mefloquine and derivatives against the parasite Echinococcus multilocularis.

Wir testen aber auch natürliche Substanzen, die möglicherweise wirksam sein könnten gegen den Fuchsbandwurm. Maca against Echinococcosis?-A Reverse Approach from Patient to In Vitro Testing

Gut wirksame Medikamente testen wir dann weiter in gut etablierten Mausmodellen der AE. Zudem verfolgen wir interessante Substanzen auch gegen den nahe verwandten E. granulosus, den Hundebandwurm. Dieser verursacht zwar eine etwas weniger gravierende Erkrankung, kommt aber weltweit gesehen viel häufiger vor, und stellt nebst Mensch auch bei beispielsweise Rindern und Schafen ein grosses Problem dar. Wie in "Establishment and application of unbiased in vitro drug screening assays for the identification of compounds against Echinococcus granulosus sensu stricto" publiziert, konnten entsprechende in vitro Modelle erfolgreich etablieren und testen nun auch Substanzen gegen den Hundebandwurm.

Mehr Information ist in folgendem Artikel zu finden:
The importance of being parasiticidal… an update on drug development for the treatment of alveolar echinococcosis
 

Aushungern eines Parasiten: der Metabolismus von Echinococcus multilocularis

Hintergrund:
Für viele pathogene Organismen ist es noch heute nicht klar, wieso sie eigentlich krank machen, und die entsprechenden Therapien sind oft auf breit Spektrum wirkenden Medikamenten basiert, da es keine spezifisch wirkende Substanzen gibt. Pathogene Organismen sind stark abhängig von ihrem Wirt und den Nährstoffen, die dieser zur Verfügung stellt. Durch die Aufnahme von Metaboliten des Wirts können Pathogene ihren Wirt schädigen. Durch ein besseres Verständnis des parasitären Metabolismus könnte man in Zukunft gezielt Therapien entwickeln, durch welche man den pathogenen Organismus aushungert.

Unser Ziel und Erkenntnisse:
Um neue Therapieansätze gegen E. multilocularis, aber auch Würmer im Allgemeinen, zu identifizieren, untersuchen wir metabolomische und proteomische Veränderungen an der Wirts-Parasit Schnittstelle. Die Identifikation von lebenswichtigen Metaboliten und Proteinen, die durch den Parasiten aufgenommen oder abgegeben werden, könnte neue Wege eröffnen, um gezielt neue Therapien gegen die AE zu entwickeln.

In unserer Publikation "In vitro metabolomic footprint of the Echinococcus multilocularis metacestode" stellen wir dar, welche Metaboliten der Parasit aufnimmt, und welche er abgibt. Da diese Stoffwechselwege für zukünftige Therapien genutzt werden könnten, werden diese zurzeit genauer studiert. Sie beinhalten v.a. den Threonin-Metabolismus und die Malatdismutation, einen Stoffwechselweg, den Würmer zur Produktion von Energie einsetzen, wenn kein oder nur wenig Sauerstoff verfügbar ist.

Zudem haben wir die Proteine identifiziert, welcher der Parasit beinhaltet und abgibt. Darunter ist ein sehr interessantes Molekül, welches möglicherweise der Wiederaufnahme von Nährstoffen dienen kann. Wir konnten in der Publikation "Targeted and non-targeted proteomics to characterize the parasite proteins of Echinococcus multilocularis metacestodes" zeigen, dass dieses Molekül vom Parasiten in grossen Mengen abgegeben, und auch wieder aufgenommen, wird. Dies könnte in Zukunft einen neuen Therapieansatz bieten. Zudem studieren wir auch, welche Proteine des Wirts in den Parasiten gelangen, und wie diese gegen den Parasiten eingesetz werden könnten: "Host Proteins in Echinococcus multilocularis Metacestodes"

Des Weiteren studieren wir auch generelle physiologische und immunologische Effekte der AE. Das Wirtsimmunsystem ist sehr wichtig für die körpereigene Abwehr gegen den Parasiten, und nur zusammen mit ihr können die aktuell eingesetzten Medikamente überhaupt erst wirken. Dies konnten wir in folgender Studie zeigen: "Short communication: Efficacy of albendazole in Echinococcus multilocularis-infected mice depends on the functional immunity of the host"

Neue Medikamente gegen adulte Zestoden

Hintergrund:
Für die Behandlung adulter Bandwurminfektionen stehen heute wirksame Anthelminthika zur Verfügung, die routinemäßig zur Entwurmung von Katzen, Hunden und anderen Tieren eingesetzt werden. Dennoch treten immer wieder Therapieversagen auf. Zudem wurden bereits einzelne Resistenzfälle beschrieben. Angesichts des begrenzten Wirkstoffrepertoires besteht daher die reale Gefahr einer weiteren Resistenzentwicklung und -ausbreitung.

Unser Ziel und Erkenntnisse:
Vor diesem Hintergrund nutzen wir unsere experimentellen Modelle, um systematisch neue therapeutische Optionen gegen adulte Bandwürmer zu identifizieren und bestehende Wirkstoffklassen kritisch zu evaluieren.

Basierend auf der Motilität präadulter Echinococcus-Bandwürmer haben wir ein standardisiertes Screening-Modell etabliert, das die Identifizierung neuer Wirkstoffe gegen adulte Bandwürmer ermöglicht: Development of a movement-based in vitro screening assay for the identification of new anti-cestodal compounds

Quelle: PLoS NTD, https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0005618.s003

In Zusammenarbeit mit weiteren Forschenden haben wir den Test eingesetzt, um das derzeit klinisch und veterinärmedizinisch verwendete Anthelminthikum Praziquantel (und auch Meclonazepam) und seinen Wirkmechanismus detaillierter zu charakterisieren – auch im Hinblick auf seine Wirkung gegen andere Plattwürmer: The Anthelmintic Activity of Praziquantel Analogs Correlates with Structure–Activity Relationships at TRPM_PZQ Orthologs, Target-Based Design of Praziquantel Analogs at Cestode TRPM_PZQ und Meclonazepam sensitivity of parasitic flatworms correlates with TRPM_MCLZ sensitivity to meclonazepam