Gruppe Lundström-Stadelmann

Wirts-Parasit Interaktion und neue Medikamente

Der Parasit

Innerhalb unserer Forschungsgruppe studieren wir den Zestoden Echinococcus multilocularis, den Fuchsbandwurm, als Modell für einen mehrzelliges Pathogen. E. multilocularis wächst ähnlich wie ein bösartiger Tumor in Zwischenwirten (mehrheitlich Mäusen, aber auch Hunden, Menschen, Primaten, etc.) und verursacht dadurch die gravierende Krankheit alveoläre Echinokokkose (AE). Unbehandelt führt die Infektion mit dem Fuchsbandwurm unweigerlich zum Tod der Patienten.

Neue Medikamente gegen alveoläre Echinokokkose (AE)

Hintergrund:
Einzig eine komplette chirurgische Entfernung des Parasiten kann zur vollständigen Heilung der AE führen. In ca. 30 % aller Patientinnen und Patienten ist ein solch operativer Eingriff möglich, während die meisten Patienten Medikamente bekommen. Die einzigen Medikamente, die gegen die AE eingesetzt werden sind die Benzimidazole Albendazol und Mebendazol. Diese Medikamente vermögen nicht, den Parasiten (insbesondere seine Stammzellen) abzutöten und müssen daher lebenslänglich eingenommen werden um zu verhindern, dass der Parasit weiterwächst. In ca. 16 % der behandelten Patientinnen und Patienten führt dies zu Nebenwirkungen, die manchmal so stark sind, dass die Behandlung abgebrochen werden muss. Da die Zahl an Erkrankungen weltweit und auch in der Schweiz zunimmt, ist es wichtig, neue Alternativen gegen die AE zu entwickeln.

Unser Ziel:
Basierend auf der in vitro Kultivierung von E. multilocularis haben wir eine Reihe von Medikamententests entwickelt, welches es uns erlauben, viele Substanzen parallel auf ihre Aktivität gegen den Parasiten zu testen. Wir zielen hierbei auf Substanzen ab, welche den Parasiten und seine Stammzellen auch wirklich abzutöten vermögen. Wir verwenden bereits existierende Medikamente, oder Substanzen, welche zurzeit in der Entwicklung gegen andere Krankheiten stecken, denn solche Medikamente können rascher zur Behandlung der AE eingesetzt werden.

Unser Fokus liegt bei Inhibitoren des mitochondriellen Energiemetabolismus der Parasiten. In einer kürzlichen Publikation konnten wir zeigen, dass der Fuchsbandwurm mehrere Wege anwendet, um Energie zu erzeugen, und dass diese gleichzeitig gehemmt werden müssen, damit eine Behandlung wirksam sein kann. Dual inhibition of the Echinococcus multilocularis energy metabolism
Zudem untersuchen wir auch die unterschiedlichen Wirkmechanismen von Substanzen gegen den Parasiten, wie zum Beispiel des Medikaments Mefloquin, welches sowohl in vitro, wie auch in unseren Mausstudien, sehr aktiv ist gegen die AE: Drug repurposing applied: Activity of the anti-malarial mefloquine against Echinococcus multilocularis und Investigation of the mechanism of action of mefloquine and derivatives against the parasite Echinococcus multilocularis.

Wir testen aber auch natürliche Substanzen, die möglicherweise wirksam sein könnten gegen den Fuchsbandwurm. Maca against Echinococcosis?-A Reverse Approach from Patient to In Vitro Testing

Gut wirksame Medikamente testen wir dann weiter in gut etablierten Mausmodellen der AE. Zudem verfolgen wir interessante Substanzen auch gegen den nahe verwandten E. granulosus, den Hundebandwurm. Dieser verursacht zwar eine etwas weniger gravierende Erkrankung, kommt aber weltweit gesehen viel häufiger vor, und stellt nebst Mensch auch bei beispielsweise Rindern und Schafen ein grosses Problem dar. Wie in "Establishment and application of unbiased in vitro drug screening assays for the identification of compounds against Echinococcus granulosus sensu stricto" publiziert, konnten entsprechende in vitro Modelle erfolgreich etablieren und testen nun auch Substanzen gegen den Hundebandwurm.

Mehr Information ist in folgendem Artikel zu finden:
The importance of being parasiticidal… an update on drug development for the treatment of alveolar echinococcosis
 

Aushungern eines Parasiten: der Metabolismus von Echinococcus multilocularis

Hintergrund:
Für viele pathogene Organismen ist es noch heute nicht klar, wieso sie eigentlich krank machen, und die entsprechenden Therapien sind oft auf breit Spektrum wirkenden Medikamenten basiert, da es keine spezifisch wirkende Substanzen gibt. Pathogene Organismen sind stark abhängig von ihrem Wirt und den Nährstoffen, die dieser zur Verfügung stellt. Durch die Aufnahme von Metaboliten des Wirts können Pathogene ihren Wirt schädigen. Durch ein besseres Verständnis des parasitären Metabolismus könnte man in Zukunft gezielt Therapien entwickeln, durch welche man den pathogenen Organismus aushungert.

Unser Ziel:
Um neue Therapieansätze gegen E. multilocularis, aber auch Würmer im Allgemeinen, zu identifizieren, untersuchen wir metabolomische und proteomische Veränderungen an der Wirts-Parasit Schnittstelle. Die Identifikation von lebenswichtigen Metaboliten und Proteinen, die durch den Parasiten aufgenommen oder abgegeben werden, könnte neue Wege eröffnen, um gezielt neue Therapien gegen die AE zu entwickeln.

In unserer Publikation "In vitro metabolomic footprint of the Echinococcus multilocularis metacestode" stellen wir dar, welche Metaboliten der Parasit aufnimmt, und welche er abgibt. Da diese Stoffwechselwege für zukünftige Therapien genutzt werden könnten, werden diese zurzeit genauer studiert. Sie beinhalten v.a. den Threonin-Metabolismus und die Malatdismutation, einen Stoffwechselweg, den Würmer zur Produktion von Energie einsetzen, wenn kein oder nur wenig Sauerstoff verfügbar ist.

Zudem haben wir die Proteine identifiziert, welcher der Parasit beinhaltet und abgibt. Darunter ist ein sehr interessantes Molekül, welches möglicherweise der Wiederaufnahme von Nährstoffen dienen kann. Wir konnten in der Publikation "Targeted and non-targeted proteomics to characterize the parasite proteins of Echinococcus multilocularis metacestodes" zeigen, dass dieses Molekül vom Parasiten in grossen Mengen abgegeben, und auch wieder aufgenommen, wird. Dies könnte in Zukunft einen neuen Therapieansatz bieten.

Des Weiteren studieren wir auch generelle physiologische und immunologische Effekte der AE. Das Wirtsimmunsystem ist sehr wichtig für die körpereigene Abwehr gegen den Parasiten, und nur zusammen mit ihr können die aktuell eingesetzten Medikamente überhaupt erst wirken. Dies konnten wir in folgender Studie zeigen: "Short communication: Efficacy of albendazole in Echinococcus multilocularis-infected mice depends on the functional immunity of the host"